Ambientada em uma cidade retro futurista de Nova York, parecida com a Nova York atual, mas não é, onde humanos se alugam devido condições financeiras, enquanto robôs jogam xadrez no parque, mini robôs captam cocô de cachorro e encontramos algumas empresas curiosas como Ad Buddy e Friend Proxy.
O cenário é um teste farmacêutico de um medicamento psiquiátrico. A sala de teste é como o interior de uma nave espacial da década de 1970. Seus personagens principais, Owen (Jonah Hill) e Annie (Emma Stone), sofrem de doenças mentais e, embora seus diagnósticos não sejam o foco principal, ambos buscam viver uma vida normal enquanto lutam contra seus respectivos demônios internos. É importante citar que Maniac é vagamente baseado em uma série norueguesa com o mesmo nome, sobre os delírios de um paciente psiquiátrico, Walter Mitty, que foi amplamente ambientado em uma ala psiquiátrica.